Jason Snyder / Flickr
Бельгийские и британские ученые в эксперименте на мышах обнаружили «переключатель режимов» для нервных стволовых клеток — фактор транскрипции Bcl6, который управляет делением и дальнейшей дифференциацией этого типа клеток, из которых могут формироваться собственно нейроны и глия, говорится в статье, опубликованной в журнале Neuron.
Формирование нервных клеток по мере развития эмбриона происходит под руководством химических сигналов, действующих на будущие нейроны как снаружи, так и изнутри. Нейральные стволовые клетки дифференцируются и дают начало клеткам радиальной глии (а уже из них образуются нейроны или глиальные клетки) либо делятся, за счет чего поддерживают свою численность. Конкретные химические сигналы, которые обеспечивают переход от деления к дифференцировке, не очень хорошо изучены.
Нейробиологи из Левенского католического университета, Свободного университета Брюсселя и Института Фрэнсиса Крика во главе с Пирре Вандерхагеном (Pierre Vanderhaeghen) выяснили, какие молекулы играют ключевую роль в переключении нейральных стволовых клеток с пролиферации на специализацию. Из предыдущих исследований той же группы было известно, что белок Bcl6 необходим для дифференцировки клеток в коре больших полушарий и мозжечке. В этих работах выявили и некоторые механизмы, за счет которых действует Bcl6: в случае коры он действовал на одни молекулярные мишени, в случае мозжечка — на другие. Поэтому у исследователей возник вопрос, насколько универсальны механизмы работы Bcl6.
Чтобы выяснить это, авторы индуцировали экспрессию гена, который кодирует Bcl6, в предшественниках клеток коры больших полушарий, полученных из эмбриональных стволовых клеток. До этой процедуры и через 24 часа после нее они измерили в этих клетках уровни экспрессии различных генов. Выяснилось, что экспрессия 764 генов усилилась (больше всего — у самого Bcl6), а интенсивность экспрессии 610 генов снизилась (сильнее всего — у Hes5).
Среди генов, с которых стала активнее синтезироваться мРНК, ожидаемо оказались те, что кодируют маркеры дифференцировки в предшественники нейронов и сами нейроны. А среди генов, чья активность снизилась после индукции Bcl6, неожиданно оказались многие связанные с сигнальными путями Wnt, Notch, Fgf и Shh гены, в том числе кодирующие рецепторы, воспринимающие сигналы из межклеточного пространства. Все эти пути способствуют пролиферации клеток — не только нейральных стволовых, но и многих других типов. Это означает, что действие Bcl6 весьма обширно.
Затем влияние Bcl6 оценили на живых мышах. Эмбрионам через 13,5 суток после зачатия электропорацией ввели в мозг фрагменты ДНК, которые активировали либо инактивировали ген Bcl6. У тех, кому усилили активность Bcl6, нейронов за определенный срок образовывалось больше, у тех, у кого ее подавляли — напротив, меньше. Вызванное Bcl6 усиление нейрогенеза при этом подавлялось при активной экспрессии Tcf7l1. Данный ген играет важную роль в сигнальном пути Wnt.
Наконец, исследователи выявили процессы, за счет которых Bcl6 способствует дифференцировке нейральных стволовых клеток. Оказалось, что он напрямую подавляет экспрессию генов циклиновCcnd1/Ccnd2 и некоторые другие с помощью белка сиртуина-1 (Sirt1). Он деацетилирует гистоны — белки, на которые наматывается ДНК. От степени плотности намотки зависит доступность генов. При деацетилировании гистонов ДНК компактизуется и ее доступность снижается.
Авторы отмечают, что Bcl6 не единственный фактор транскрипции, который управляет образованием новых нейронов. К тому же, он экспрессируется только в некоторых группах предшественников нейронов. Это означает, что нужно установить локализацию и механизмы работы сходных по действию с Bcl6 молекул в других частях нервной системы, не только в коре больших полушарий.