Qiufu Ma et al. / Nature, 2021
Противовоспалительный эффект электроакупунктурной стимуляции реализуется через чувствительные нейроны, экспрессирующие белок PROKR2-Cre. С этих нейронов начинается рефлекторная цепь, продолжающаяся в ядрах блуждающего нерва и в конце высвобождающая катехоламины из надпочечников, которые обладают противовоспалительным эффектом. Как сообщается в журнале Nature, эти результаты дают более подробное объяснение нейроанатомических основ акупунктуры и пригодятся при разработке новых методов лечения.
Основная идея иглоукалывания заключается в том, что стимуляция определенных областей тела — акупунктурных точек — может влиять на процессы в других, отдаленных, частях. Традиционно предполагается, что такой эффект реализуется через гипотетические меридианные каналы, существование которых так до сих пор никому подтвердить не удалось. Однако эти эффекты пытаются объяснить с помощью соматосенсорных автономных рефлексов. По мнению ряда ученых, стимуляция рецепторов чувствительных нейронов в определенных частях тела может через рефлекторные цепи приводить к активации вегетативной нервной системы. Однако нейроанатомическая основа таких рефлексов оставалась неизученной.
Цюфу Ма (Qiufu Ma) с коллегами из Гарвардского университета и нескольких китайских институтов проверяли на мышах через какие пути электроакупунктурная стимуляция в акупунктурной точке задней конечности Цзу-сань-ли (ST36) влияет на ось «блуждающий нерв — надпочечники» и, тем самым, снижает активность воспаления. Кроме того, исследованию подверглась акупунктурная точка брюшной полости Тянь-шу (ST25), в которой электроакупунктурная стимуляция активировала спинальные симпатическими рефлексы, но противовоспалительной активности отмечено не было. Ученые предполагали, что сомато-вагусно-надпочечниковые рефлексы (ось «блуждающий нерв — надпочечники») управляются сенсорными путями, начинающимися от суставов, костей или скелетных мышц, а основной эффект стимуляции реализуется с помощью чувствительных нейронов с рецептором PROKR2-Cre, которые иннервируют глубокие ткани конечностей, но не эпидермис кожи.
Ученые генетически модифицировали мышей для лучшего изучения нейронов PROKR2-Cre. Нейроны удалось обнаружить в спинальных ганглиях, причем на уровне конечностей их обнаружилось больше, чем на уровне грудных сегментов. Кроме того, в симпатических и кишечных ганглиях и надпочечниках эти нейроны найти не удалось, а в узловатых ганглиях они встречались в минимальном количестве (р < 0,001).
Затем ученые изучали паттерны иннервации. В задней конечности волокна чувствительных нейронов PROKR2-Cre плотно иннервировали надкостницу, суставные связки и межкостную мембрану между большеберцовой и малоберцовой костями. Нейроны PROKR2-Cre составляли 38,7 процента из всех нейронов, которые вели из глубоких тканей акупунктурной точки ST36. В отличие от этого, в брюшине (в точке ST25) волокон этих нейронов ученые не обнаружили.
Поперечные и сагиттальные срезы надкостницы большеберцовой кости (d) и поперечные срезы и цельный участок брюшины брюшины (e) от взрослых мышей. Волокна нейронов PROKR2-Cre красного цвета.
Qiufu Ma et al. / Nature, 2021
Для изучения функций нейронов PROKR2-Cre вывели группу генетически модифицированных мышей, у которых количество и функция этих нейронов были снижены. При электроакупунктурной стимуляции точки ST36 задней конечности у мышей из контрольной группы (с функционирующими нейронами) даже низкой силы тока (0,5 миллиампер) хватало для индуцирования экспрессии маркера активации нейронов Fos в блуждающих эфферентных нейронах заднего мозга, расположенных в дорсальных двигательных ядрах блуждающего нерва. В них же при стимуляции отмечалась экспрессия холинацетилтрансферазы. У мышей с заблокированными нейронами PROKR2-Cre такой активации нейронов не наблюдалось.
Помимо этого, известно, что стимуляция точки ST36 запускает выброс норадреналина, адреналина и дофамина из хромаффинных клеток надпочечников, которые зависят от блуждающего нерва. Этого выброса не наблюдалось в группе мышей со сниженной функцией нейронов PROKR2-Cre. Поскольку также изучено, что активация оси «блуждающий нерв-надпочечники» может подавлять системное воспаление, вызванное липополисахаридом через эффекты катехоламинов (адреналина и норадреналина) в контрольной группе мышей при стимуляции точки ST36 отмечалось снижение индукции провоспалительных цитокинов на 50 процентов и увеличение выживаемости на 40 процентов по сравнению с фиктивными стимуляция, а в исследуемой группе мышей эти эффекты и вовсе не обнаружили.
Схема оси «блуждающий нерв–надпочечники», начинающейся от нейронов PROKR2-Cre.
Qiufu Ma et al. / Nature, 2021
Ранее сообщалось, что электроакупунктурная стимуляция точки ST25 брюшной полости силой тока 0,5 миллиампер не вызывает блуждающих или симпатических рефлексов и не может подавить системное воспаление. Однако в этом эксперименте ученые обнаружили как слабое (при силе тока 1 миллиампер), так и сильное (при силе тока 3 миллиампера) противовоспалительное действие независимо от эффектов блуждающего нерва. Такие эффекты электроакупунктурной стимуляции наблюдались в обеих группах мышей.
Кроме того, при силе тока 3 миллиампера стимуляция акупунктурной точки ST36 задней конечности также стимулировала спинальные симпатические рефлексы и оказывала противовоспалительное действие независимо от нейронов PROKR2-Cre. Таким образом, эти нейроны играют главенствующую роль при стимуляции низкой интенсивности в управлении противовоспалительной осью «блуждающий нерв-надпочечники» от акупунктурной точки ST36 задней конечности.
Этот вывод подтвердился и с помощью экспериментов по оптогенетическим стимуляциям нейронов PROKR2-Cre. Оптогенетическая стимуляция глубоких тканей в точке ST36 имитировала электроакупунктурную стимуляцию с силой тока 0,5 миллиампера и могла вызывать такие же противовоспалительные эффекты через активацию оси «блуждающий нерв-надпочечники».
Все эти данные позволят, по мнению авторов работы, оптимизировать методы биоэлектрической стимуляции в управлении различными вегетативными путями для лечения заболеваний. Так, если электроакупунктура может избирательно активировать определенные нейронные сети, ее можно было бы использовать для активации местных противовоспалительных механизмов в определенных частях тела — таких как артритное колено или определенные участки пищеварительного тракта у людей с хроническими воспалительными заболеваниями кишечника — без подавления всей иммунной системы и увеличения риска инфекции.
